DE JEANNE LENZER , SHANNON BROWNLEE
Un llegat tòxic d’investigacions de mala qualitat, bombo mediàtic, supervisió reguladora laxa i partidisme viciós ha tornat a casa per a la creació de tractaments efectius per a COVID-19.
El 14 de setembre de 1918, enmig de la pitjor pandèmia de la història moderna, un article del New York Times citava el doctor Rupert Blue, aleshores cirurgià general del Servei de Salut Pública dels Estats Units. Blue va informar que els metges de molts països estaven tractant els seus pacients amb grip digitalis i la droga quinina antimalaria. No hi havia proves que els dos medicaments foren més eficaços que els pacients que utilitzaren remeis populars, com ara canyella, cataplasmes de greix d’oca i sal, omplien el nas, però els metges estaven desesperats i disposats a provar quasi qualsevol cosa. Ells abandonarien la quinina i el digitalis com a tractaments contra la grip quan els estudis demostraven que no només eren ineficaços, sinó que causaven efectes secundaris greus i de vegades mortals.
Avui, a penes de dos mesos des que l’Organització Mundial de la Salut va declarar COVID-19 una pandèmia, els mitjans de comunicació tornen a estar inundats de cures, pacients com la representant de l’estat de Michigan, Karen Whitsett, estan citats amb afirmacions que la hidroxicloroquina " em va salvar la vida " i els metges prescriuen medicaments que no s'ha demostrat eficaç. Només en aquesta ocasió, és el segle XXI, l’època de la “medicina basada en l’evidència”. O així podria semblar. Però, en lloc de no tenir ciencia per fer una còpia de seguretat dels tractaments, ara tenim informats de manera errònia a la premsa, i a Twitter es van produir tempestes de metges, periodistes i investigadors que discuteixen l'ètica de retenir els medicaments dels pacients que moren, tot i que no en sabem si aquestes drogues fan més mal que bé.
Si hi ha un revestiment de plata a tota la confusió, és que aquesta pandèmia exposa tres línies de falles persistents en la medicina. En primer lloc, la voluntat dels metges d’abandonar el principal dictamen de la medicina, de no fer mal, i d’afanyar-se a tractaments que no només no poden funcionar, sinó que també poden causar danys greus. El fet és que la majoria dels metges no estan formats per a reconèixer la bona ciència del mal. Tampoc tenen temps d’analitzar tots els estudis, i molts també estan disposats a ignorar la necessitat d’evidència fiable quan s’inicià la por. Fins i tot, en temps no pandèmics, els metges sovint afavoreixen tractaments que han estat en ús des de fa temps, semblen plausibles biològicament, són altament remuneradors o han estat molt comercialitzats pels fabricants. En el cas de dos medicaments que s’utilitzen ara contra COVID-19, l’hidroxicloroquina i el remdesivir, hi ha una possibilitat real de que els pacients que s’hagen pogut recuperar del virus sense ells seran perjudicats o fins i tot assassinats pel tractament.
El segon tema exposat per la pandèmia és el paper que els mitjans de comunicació invariablement juguen en la ciència de la ciència i en els metges que la desenvolupen sense tenir en compte la qualitat dels estudis subjacents. Alguns periodistes actuen per desconeixement. Saben menys del bon disseny d’estudi que els metges que citen. D’altres informen sobre investigacions defectuoses, ja que és el seu negoci exercir l’estoc de fabricants de biotecnològiques i biotecnològiques, que han sabut llançar resultats espuriosos d’estudis quan aquests resultats afavoreixen els seus productes. Siga quina siga la raó, les històries dels mitjans de comunicació ajuden a posar en evidència les afirmacions de cures miraculoses fetes sobre la base d’una investigació de mala qualitat.
En tercer lloc, com s'ha revelat de forma inquietant durant la dècada passada o més, massa investigacions biomèdiques simplement no són gens bones . Especialment en temps de crisi, estadísticament sense sentit, metodològicament escabrosos i, fins i tot, una investigació fraudulenta pot trobar una audiència receptiva en pacients desesperats, metges credulosos i periodistes poc informats.
MEDICINA SENSE CIÈNCIA
Per ser just, l’arc de la medicina cap al rigor científic no és gens llarg. Només en les darreres dècades s’han realitzat assajos clínics adequats que han començat a desafiar la saviesa mèdica rebuda sobre l’eficàcia d’intervencions mèdiques comunes com ara stents per a l’angina estable, quimioteràpia d’alta dosi per al càncer de mama, filtres de vena cava per prevenir coàguls de sang als pulmons, i ablació per fibril·lació auricular, per citar només alguns. La medicina té una tradició centenària en guiar-se menys per una ciència acurada i més per l'observació i l'opinió personals, especialment les de metges eminents. De vegades, com amb Edward Jenner i el desenvolupament de la inoculació de la verola, aquesta observació ha provocat grans salts en el progrés mèdic i científic. Però potser amb més freqüència aquesta tradició ha tingut com a efecte la propagació de pràctiques mèdiques inútils o nocives,
Per exemple, Benjamin Rush, un reconegut metge, filòsof i estadista nord-americà, va afirmar el 1793 que havia salvat innombrables pacients durant l'epidèmia de febre groga a Filadèlfia, purgant-los. No va morir cap pacient, va dir, si els haja sagnat almenys set vegades. El fet que alguns dels seus pacients no visqueren el temps suficient per ser emparats set vegades, aparentment, no formava part del seu càlcul, i l’únic veritable alleujament que probablement va oferir el seu tractament va ser escurçar el patiment dels seus pacients en apressant la seua mort. Tot i que el líquid de sang havia estat popular durant mil·lennis, les afirmacions de Rush van contribuir a la seua persistència fins ben entrat el segle XIX, quan finalment es va abandonar després que els investigadors posaren la prova a la prova comparant dos grups: els pacients sotmesos a hemorràgia i un grup de control dels que no ho eren.
Rush es va equivocar en creure en part en el seu tractament perquè fins i tot la més mortal de les epidèmies no mata el 100% de les seues víctimes. Els pacients de verola van morir només al voltant del 30% del temps. Fins i tot l’Ebola té una taxa de mortalitat mitjana aproximada del 50%. Un metge pot tractar a uns quants pacients que milloren i assumeixen que el tractament és el que els va fer recuperar, mentre que els que moren se suposa que han estat assassinats per la malaltia.
Especialment en temps de crisi, estadísticament sense sentit, metodològicament escabrosos i, fins i tot, una investigació fraudulenta pot trobar una audiència receptiva en pacients desesperats, metges credulosos i periodistes poc informats.
Avui dia, metges i investigadors cometen el mateix error que va fer Rush i molt més. Prengen Didier Raoult, el fundador i director de l'Institut Hospitalo-Universitaire Méditerranée Infection, a Marsella, França, que va ser el principal investigador de l' estudiva llançar el “hubbub” sobre la hidroxicloroquina. Raoult i els seus col·laboradors van avaluar 26 pacients tractats amb el fàrmac (sis pacients també van ser tractats amb antibiòtic azitromicina) i 16 pacients de control que només van rebre atenció de suport. Un estudi tan petit és inherentment problemàtic. Al cap i a la fi, la majoria de les persones amb coronavirus, fins i tot les que estan hospitalitzades, es recuperaran. Això significa que cal un gran estudi per confiar en els resultats. Jeremy Faust, metge d’emergències del Brigham and Women's Hospital i instructor de la Harvard Medical School, diu: “Estem estudiant un virus en el qual el 99% dels pacients es recuperen. Per tant, si em dius que has fet un estudi de deu o fins i tot trenta pacients, és massa petit per dir-me que de totes maneres no ho haurien fet bé ”. Per tant, la mida de l'estudi de Raoult només devia ser una bandera vermella.
Més preocupant va ser que sis dels pacients que Raoult tractaren amb el fàrmac foren exclosos de l’anàlisi . Per què? Perquè no van completar els sis dies de tractament complets. Un va morir, cosa que dificulta completar qualsevol tractament; tres es van posar molt malalts i van haver de ser traslladats a la unitat de cures intensives; i dos es van retirar de l’estudi. Cap dels pacients del braç control va morir, va haver de ser ingressat a la UCI ni retirar-se.
En altres paraules, tots els mals resultats van ser entre els pacients tractats amb hidroxicloroquina. Com va aconseguir Raoult reclamar l'èxit? La resposta té a veure amb l’ús de “marcadors subrogats”, que són mesures, com ara proves de laboratori, que poden tenir o no implicacions importants per al bé o bé amb els pacients. En aquest cas, la mesura de laboratori va ser una prova per detectar SARS-CoV-2, el virus que causa COVID-19, al nas. Al sisè dia, el 70% dels pacients que van obtenir el fàrmac havien aclarit el virus del nas, només amb el 12,5% del grup control. És a dir, els pacients que van ser tractats tenien menys virus, però encara van tenir pitjors resultats. La qual cosa recorda l’antiga broma sobre el cirurgià que surt del quiròfan i anuncia: “Tinc bones notícies i males notícies. L’operació va ser un èxit, però el pacient va morir ”.
I esmentàvem que Raoult va publicar per primera vegada els resultats d’aquest estudi no en una revista mèdica revisada per igual, sinó a YouTube ? Convençut de l'eficàcia de la hidroxicloroquina basada en el seu primer estudi defectuós, Raoult després va publicar estudis més grans (encara no publicats), que també va proclamar un èxit. Tanmateix, a l'estil de Benjamin Rush, aquells estudis mancaven de braços de control, cosa que impossibilita saber què significaven els seus resultats.
ARA AFEGEIX LA POLÍTICA
Un altre estudi que va rebre atenció a la premsa el va portar a terme un metge de Nova York, Vladimir (Zev) Zelenko , que afirma haver tingut "un 100% d'èxit " tractant 699 pacients amb un còctel d'hidroxicloroquina, azitromicina i zinc. La seva cura miraculosa està sent difosa a les xarxes socials, però els resultats de Zelenko són encara més sospitosos que els de Raoult. Per una cosa, la majoria dels pacients ni tan sols van ser testats per a coronavirus, afirmant que està curant COVID-19 sense sentit. Per un altre, l’estudi de Zelenko no es va fer a l’atzar i no tenia branca de control del placebo. Aquests 699 pacients que van millorar el seu còctel farmacològic no podrien fer res millor que els pacients que van rebre atenció habitual, suposant que fins i tot tingueren la malaltia. Zelenko, com Raoult, també va saltar el procés d’enviament del seu estudi a revisió entre iguals; el va portar directament a l’advocat personal del president Trump, l’exalcalde de la ciutat de Nova York, Rudolph Giuliani. Giuliani, al seu torn comparteix l'estudi amb el president i twitteó "La hidroxicloroquina s'ha demostrat que tenen una taxa efectiva de l'100% el tractament de COVID-19."
L'Associació Mèdica Americana es va unir posteriorment amb altres dos grups sanitaris importants per emetre una declaració el 25 de març que demanava "extrema precaució" per als metges que prescriuen hidroxicloroquina fins que es disposen de les "proves clíniques robustes". Però aquesta saviesa va ser contrarestada per la conservadora política nord-americana de l'Associació Americana de Metges i Cirurgians, que va publicar un comunicat el 30 de març en suport de la hidroxicloroquina, afirmant que "el tractament ràpid o profilàctic amb hidroxicloroquina, especialment quan es combina amb azitromicina i sulfat de zinc, pot tractar amb èxit o prevenir malalties. ”
Mentrestant, l’Administració nord-americana d’Aliments i Medicaments va emetre una autorització d’emergència el 28 de març, donant llum als metges a prescriure la hidroxicloroquina per al seu ús contra SARS-CoV-2. És un misteri com la FDA va arribar a aquesta decisió. Certament, l’agència ha estat repetidament sotmesa a foc per la seva acollidora relació amb la indústria que se suposa que supervisaria. O potser el comissari de l’agència, un candidat polític, estava prenent les mostres de la Casa Blanca després que el president Trump comencés a promoure la hidroxicloroquina en les seves sessions informatives diàries.
Siga quin siga el motiu de la decisió de la FDA, el resultat és que el 40% dels metges molts dels quals no tenen ni les habilitats ni el temps per fer les seves valoracions crítiques i han de confiar en la FDA, asseguren que han prescrit el fàrmac per a pacients amb COVID-19. Alguns metges fins i tot ho atenen en cas que ells o membres de la seua família estiguen infectats. Altres denuncien col·legues que demanen precaució, entre els quals Anthony Fauci, el cap de l’Institut Nacional d’Al·lèrgies i Malalties Infeccioses i el membre més destacat del grup de treball Coronavirus de la Casa Blanca. En una llista de correu electrònic de medicaments d’emergència, un metge va dir: “En el moment en què tothom reuneixca les seues proves en un bon estudi controlat COVID haurà embalat les maletes i sortirà de la ciutat amb milers de morts." A Twitter, Carole Lieberman, una psiquiatra de Beverly Hills, va escriure : "La gent morir ARA, per què no hi ha 4 estudis #Fauci vol!"
Ara, la premsa i les comunitats mèdiques han dedicat l’atenció al remdesivir, un medicament antiviral experimental biotecnològic que mai s’ha demostrat eficaç per a cap malaltia . La Universitat de Chicago va reclutar 125 persones per a dos assaigs, inclosos 113 amb símptomes greus de COVID-19 per a un estudi patrocinat per Gilead Pharmaceuticals, el fabricant de Remdesivir. El local de notícies STAT va obtenir un vídeo d’investigadors a la universitat informant sobre els seus resultats als companys. STAT citava Kathleen MullaneUn especialista en malalties infeccioses supervisant els estudis, va dir: "La millor notícia és que la majoria dels nostres pacients ja han estat donats d'alta, cosa que és fantàstica. Només hem tingut que morir dos pacients. " La història també citava Slawomir Michalak, un treballador de la fàbrica de 57 anys que estava entre els participants a l'estudi, dient que "Remdesivir era un miracle". Les accions de Gilead es van disparar quan es va esclatar la història.
STAT, en la seva cobertura sense alè, no va subratllar que els estudis de la Universitat de Chicago, juntament amb altres assaigs patrocinats per Gilead que s’estan executant simultàniament, no estan aleatoritzats i no tenen braç de control placebo. Tal com Mullane fins i tot va dir als seus companys, sense un control placebo aleatori no hi ha manera de saber si el fàrmac funciona millor que cap medicament.
EL PACIENT SEMPRE PATEIX
El pecat original de la majoria d’aquests estudis i molts d’altres és la manca d’un braç de control aleatori, un component clau dels assaigs clínics destinats a establir l’eficàcia de qualsevol prova mèdica, procediment, dispositiu o fàrmac. Feu un estudi recent del Brasil que mostra els resultats de 636 pacients amb coronavirus tractats amb hidroxicloroquina i azitromicina. Els investigadors asseguren que el tractament va reduir les taxes d’hospitalització del 5,4% a l’1,9%. Sona impressionant. No ho és. Els pacients que estaven dins del grup "control" no van ser aleatoritzats (assignats al braç de control) ni van rebre placebo. En canvi, eren pacients que refusaven el tractament. Això significa que hi pot haver diferències en les edats subjacents, l’estat socioeconòmic i la salut del “control” i els grups tractats que podrien resultar fàcilment en un resultat enganyós.
Sense control controlat amb placebo, no hi ha manera de saber si un determinat medicament funciona millor que cap medicament.
El no ús d’un braç de control correctament aleatoritzat ha comportat en diverses ocasions falses conclusions en el passat. Per exemple, els primers estudis de teràpia de reemplaçament d’hormones (HRT) van comparar les dones que van triar prendre HRT amb les que no. Els estudis van suggerir que la teràpia va tallar la malaltia cardíaca a la meitat. Però els assajos controlats aleatoris posteriors, en què les dones van ser assignades al tractament versus placebo, van revelar que havia estat en joc l '"efecte usuari saludable": les dones que van triar prendre HRT (o es podien permetre) eren generalment més riques i sanes que les dones. qui no. Els assaigs controlats aleatoris van demostrar que la HRT no tenia cap impacte positiu en les malalties del cor, però va augmentar el risc de càncer de mama.
Com sempre, és el pacient qui pateix els danys d’utilitzar un fàrmac primer i fer els estudis científics adequats després. En el cas de la hidroxicloroquina, els efectes secundaris potencials no són trivials. El fàrmac pot afectar el ritme cardíac, provocant potencialment una malaltia rara coneguda com a torsades de puntes , que pot acabar amb la mort sobtada cardíaca. Un cardiòleg va publicar a Twitter un traçat d’EKG d’un pacient amb coronavirus dient: “Fa temps que he vist torsades-de-pointe! Atents a fora! Educeu la vostra comunitat sobre l’ús de #Hydroxycholoroquine. " I un estudi recent dels pacients tractats amb cloroquina (un medicament relacionat amb la hidroxicloroquina i que també va rebre l’aprovació d’ús d’emergència per part de la FDA) van trobar que 11 de 81 pacients van morir, molts amb evidència de lesions cardíaques, cosa que va fer que els investigadors pararen part de l’estudi abans que s’acabara. . Malauradament, aquest estudi tampoc no va incloure un braç placebo, ja que els investigadors van pensar que seria "no ètic" privar l'accés dels participants a l'estudi. Però, atès que no hi ha idea de si el medicament provoca més perjudicis que beneficis, aquesta apel·lació a l’ètica podria ser considerada ètica.
Un mes després de dir als metges que la prescripció d’hidroxicloroquina i cloroquina estava bé, el 24 d’abril, la FDA va publicar un nou assessorament que suggeria que els medicaments només s’havien de prescriure als pacients que es troben a l’hospital o inscrits en un assaig clínic. Tot i que això pot o no reduir les receptes potencialment perilloses, no farà molt per millorar el coneixement mèdic, perquè els assajos que inscriuen pacients als Estats Units ara mateix no disposen de braços de control adequats , no estan cegats, tenen potència o tenen altres. greus defectes en el disseny.
La manca d’armes de control aleatòries en els estudis d’hidroxicloroquina és un problema que l’Organització Mundial de la Salut pretén resoldre amb un assaig que denomina Solidarity , un assaig clínic multinacional, aleatori i controlat, que compara quatre opcions de tractament amb l’atenció habitual. L'OMS afirma que, al inscriure els pacients en un gran assaig, pot facilitar la ràpida comparació mundial de tractaments no provats, permetent "superar el risc de múltiples assajos petits que no generen les evidències fortes necessàries per determinar l'eficàcia relativa dels tractaments potencials". Però en aquest moment quan s’acaben aquests estudis, pot ser difícil convèncer metges i pacients que deixen d’utilitzar medicaments en els quals han arribat a creure, fins i tot si resulten poc efectius o pitjors.
ENGANYEU-NOS DUES VEGADES
Potser s’hauria de perdonar als pacients per haver continuat agafant remeis no demostrats per a una malaltia espantosa. Però què passa amb els metges i investigadors, per no parlar dels polítics, argumentant que no hi ha temps per a assaigs controlats aleatoris? Molts defensen Raoult, Zelenko, el judici de Chicago i altres estudis mal dissenyats com a prova que funcionen la hidroxicloroquina i el remdesivir. De fet, diuen que ara és millor prendre una decisió basada en mals estudis ara que esperar els resultats d’altres controlats adequadament. Però, tenint en compte que els estudis negatius són tan propensos a equivocar-se com a correctes, i és probable que siguen equivocats, ja que normalment són esbiaixats cap al resultat desitjat per l’investigador o patrocinador de l’estudi, per què preocupar-se d’un estudi en absolut? Per què no proveu res: oració, iridologia, homeopatia? Almenys, són menys propensos que els fàrmacs a provocar efectes secundaris perillosos.
La pressa per oferir tractaments no demostrats fora d’estudis clínics ben dissenyats desvirtua la ciència d’alta qualitat i ens condemna a repetir errors d’antiguitat.
Tothom afirma creure en la importància de la ciència, però moltes vegades en aquest debat molts entesos no comprenen el que es necessita per dur a terme una bona ciència i sobre com ha estat sovint molta ciència mèdica inexacta, frenada, esbiaixada i mal executada. De fet, durant els darrers 40 anys, molts dels procediments, proves, fàrmacs i dispositius mèdics que els metges creien que eren valuosos han estat abandonats, ja que resultaven inútils o fins i tot mortals.
La pressa per oferir tractaments no demostrats fora d’estudis clínics ben dissenyats desvirtua la ciència d’alta qualitat i ens condemna a repetir errors d’antiguitat. És inevitable que algunes persones moren mentre s’executen assajos clínics controlats adequadament, però, al final, poden arribar a succeir molt menys que si els primers intents de tractament es basen en estudis que no compleixen fins i tot els estàndards de rigor científic més rudimentaris. La primera regla d’un bon assaig clínic és establir un grup de control adequat. L'única cosa que va convèncer als metges a abandonar el règim de sang. Si no seguim aquesta regla ara, SARS-CoV-2 o un altre virus nou tornarà a rodar i encara no disposarem de medicaments efectius per tractar-lo.
Jeanne Lenzer és periodista investigadora mèdica i autora deThe Danger Within Us: America's Untested, Unregulated Medical Device Industry i One Man's Battle to Survive It(2017). Shannon Brownlee és vicepresident sènior del Lown Institute, un think tank de política sanitària no partidària.
Article original: https://issues.org/pandemic-science-out-of-control/
